Banca de DEFESA: JOÃO PAULO ARAUJO DE SOUSA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: JOÃO PAULO ARAUJO DE SOUSA
DATA: 23/02/2023
HORA: 09:00
LOCAL: Videoconferência: meet.google.com/xsz-dptt-ybe
TÍTULO: SB-200: DERIVADO 2-AMINO-TIOFÊNICO COM POTENCIAL ANTI-KINETOPLASTIDA E IMUNOMODULADOR
PALAVRAS-CHAVES: derivado tiofênico, leishmaniose visceral, doença de Chagas, imunomodulação
PÁGINAS: 150
GRANDE ÁREA: Outra(s)
ÁREA: Multidisciplinar
RESUMO:

As leishmanioses e a doença de Chagas estão entre as doenças tropicais negligenciadas (DTN) mais graves e com maior número de casos no mundo. Atualmente os fármacos disponíveis no mercado apresentam diversos problemas como o alto custo, a alta toxicidade, a maioria administrados por via parenteral e muitos casos de resistência dos parasitos. Portanto, a busca por alternativas terapêuticas é urgente. O tiofeno é um composto de cinco membros que tem como heteroátomo o enxofre e duas duplas ligações (nas posições 2 e 4), formando um sistema aromático. Os derivados do tiofeno são compostos heterocíclicos com ocorrência em vários organismos, como fungos e plantas, além de serem de fácil síntese em laboratório, com inúmeros relatos de atividade antileishmania e antitripanosoma. O SB-200 é um derivado 2-amino-tiofênico estudado anteriormente pelo nosso grupo de pesquisa e que apresentou atividade antileishmania sobre Leishmania (Leishmania) amazonensis. Diante de resultados anteriores promissores, o objetivo do presente trabalho foi avaliar a atividade anti-Kinetoplastida do SB-200 sobre outras espécies de Leishmania e sobre o parasito Trypanosoma cruzi. A atividade antileishmania do SB-200 foi avaliada inicialmente sobre formas promastigotas de Leishmania (Viannia) braziliensis, Leishmania (Leishmania) major e Leishmania (Leishmania) infantum, obtendo-se uma concentração inibitória média (CI₅₀) de 4,25 μM, 4,65 μM e 3,96 μM, respectivamente. A atividade antitripanosoma do SB-200 foi realizada sobre as formas epimastigotas e tripomastigotas de Trypanosoma cruzi, cepa CL. Foram obtidos valores de CI₅₀ de 2,69 µM enquanto para tripomastigotas obteve-se CI₅₀ de 29,69 µM. Devido a um melhor resultado sobre a espécie L. infantum, os estudos posteriores sobre a forma amastigota e de mecanismos de ação, foram realizados com esta espécie. A citotoxicidade do derivado tiofênico foi realizada em macrófagos J774.A1 e células VERO obtendo-se uma concentração citotóxica média (CC₅₀) de 42,52 μM e 39,2 μM respectivamente. O índice de seletividade (IS) para L. infantum foi de 10,74 em relação aos macrófagos e 9,89 em relação às células VERO. A atividade antipromastigota do SB-200 está associada a danos na membrana plasmática, pois o composto foi capaz de aumentar a permeabilidade em ensaio com SYTOX green, intercalante de DNA. Ensaios ultraestruturais em formas promastigotas L. infantum empregando microscopia eletrônica de varredura (MEV) e microscopia eletrônica de transmissão (MET) comprovaram rupturas de membrana plasmática e revelaram alterações como aumento de vacúolos citoplasmáticos, descolamento da membrana nuclear e fragmentação do núcleo mediante o tratamento com SB-200. Na investigação do tipo de morte celular promovida pelo composto, foi observado aumento do tipo de morte por apoptose, com uma morte secundária por necrose. Através do ensaio de docking, SB-200 apresentou uma afinidade molecular com a leishmanolysin, N-myristoyl transferase e tryparedoxin peroxidase, enzimas importantes para a sobrevivência do parasito.  A atividade antiamastigota do SB-200 foi realizada sobre a espécie L. infantum, obtendo-se um CE₅₀ de 2,85 μM e IS de 14,97 em macrófagos e 13,8 em células VERO. A atividade antimastigota de SB-200 está associada a uma atividade imunomoduladora, pois aumentou os níveis de TNF-α, IL-12, IL-1β, óxido nítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (EROs), enquanto diminuiu os níveis de IL-10. A toxicidade aguda do SB-200 foi investigada sobre larvas de Zophobas morio, com uma dose letal estimada de >3000 mg/kg, comprovando-se a segurança do composto. Assim, conclui-se que o derivado 2-amino-tiofênico SB-200 é um composto anti-Kinetoplastida potencial, e candidato a avançar nos estudos de novos tratamentos para as leishmanioses e doença de Chagas.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - FERNANDO AECIO DE AMORIM CARVALHO - UFPI
Presidente - 2362290 - KLINGER ANTONIO DA FRANCA RODRIGUES
Externo à Instituição - TATJANA KEESEN DE SOUZA LIMA CLEMENTE - UFPB