Banca de QUALIFICAÇÃO: RAYRAN WALTER RAMOS DE SOUSA

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: RAYRAN WALTER RAMOS DE SOUSA
DATA: 25/11/2020
HORA: 09:00
LOCAL: Departamento de Biofísica e Fisiologia
TÍTULO: ESTUDOS FARMACOTOXICOLÓGICOS E COMPUTACIONAIS DE UM BUFADIENOLÍDEO ANTIPROLIFERATIVO COM AÇÃO CENTRAL
PALAVRAS-CHAVES: Convulsão. In silico. Canais de sódio. Neurotoxicidade. Neurotransmissores.
PÁGINAS: 106
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO:

Os bufadienolídeos são esteroides cardiotônicos naturais, conhecidos por sua atividade antiproliferativa e
antitumoral. Uma fonte desses compostos ativos é o veneno de sapos pertencentes à família Bufonidae e
o gênero Rhinella apresenta notoriedade. Nesse contexto, a marinobufagina (MBG) refere-se a um
bufadienolídeo isolado, com propriedades cardiotônica, antiproliferativa, antimicrobiana e anti-inflamatória.
Diante disso, objetivou-se desenvolver um estudo não clínico para traçar o perfil farmacotoxicológico da
MBG. Para isso, utilizaram-se, inicialmente, metodologias in silico, conduzidos no PreADMET e
SwisADME, para predição de propriedades físico-químicas, parâmetros farmacocinéticos, toxicidade e
perfil de semelhança às drogas. Posteriormente, foram realizados estudos in vivo (camundongos Swiss),
em que os animais foram submetidos a uma triagem farmacológica comportamental, mediante o
screening hipocrático para avaliação da toxicidade aguda (MBG nas doses 1,25; 2,5; 5,0 e 10 mg/Kg por
via intraperitoneal). Após o tratamento, os animais foram observados por 4 horas. Em seguida, no intuito
de investigar o mecanismo de ação convulsivante, os animais receberam pré-tratamentos inerentes às
vias de neurotransmissão avaliadas (expressos em mg/kg): atropina 25, morfina 0,1, diazepam 5,
clonazepam 2, cetamina 0,5, fluoxetina 10 e haloperidol 10 – e de canais iônicos – carbamazepina 20 e
gabapentina 150 mg/kg. Adicionalmente, técnicas de docagem molecular foram empregadas para simular
a energia livre de ligação entre a MBG e alvos proteicos (receptores NMDA, D 2 e canal de sódio - Na v ) e
predizer os tipos de interação proteína-ligante e conformação espacial (receptor NMDA e Na v ). Com base
nos resultados apurados pela análise computacional, constataram-se relevantes atributos físico-químicos:

2
boa lipossolubilidade (Log P = 3,13) e baixa hidrossolubilidade (Log S = -3,99), elevada capacidade de
absorção intestinal humana (93,74%), dado também estimado pela BOILED-Egg, média permeabilidade
em células MDCK e Caco-2 (4,29 e 22,27 nm/s, respectivamente), alto grau de ligação às proteínas
plasmáticas (93,26%), metabolização pela CYP34. Quanto à predição de similaridade às drogas, a MBG
atendeu às regras de Lipinski e CMC-like, respeitou a região ótima do Radar de Biodisponibilidade, e foi
considerada intermediária pela regra MDDR like. Nos testes de toxicidade in silico, o composto mostrou
potencial carcinogênico. A predição computacional apontou as proteínas quinases como alvos potenciais.
A MBG revelou toxicidade aguda no sistema nervoso central, com destaque para a convulsão observada
na dose de 10 mg/Kg. Nesta sequência, o haloperidol aumentou significativamente o tempo de latência
para primeira convulsão (648 ± 61,19 s; p<0,05) e a carbamazepina e cetamina impediram a ocorrência
de crises convulsivas, todos estes grupos com nenhuma morte. A análise da docagem molecular
destacou a baixa energia de ligação entre os alvos e o composto e a natureza das interações entre os
resíduos de aminoácidos do complexo receptor e composto/ligante. Portanto, a predição computacional
revelou que a MBG apresenta atributos relevantes que dão subsídios para categorizá-la como um
composto bioativo promissor. Os estudos em roedores demonstraram as propriedades neurotoxicológicas
da mesma, com destaque para as crises convulsivas agudas. Dessa forma, a convulsão induzida pela
MBG sugere o envolvimento das vias de neurotransmissão glutamatérgica, dopaminérgica e de canais
Na v

MEMBROS DA BANCA:
Externo ao Programa - 2157495 - ANDERSON NOGUEIRA MENDES
Externo ao Programa - 039.729.303-80 - ANTONIA AMANDA CARDOSO DE ALMEIDA - UFPI
Interno - 3302639 - LUCIANO DA SILVA LOPES
Presidente - 1638239 - PAULO MICHEL PINHEIRO FERREIRA