Banca de DEFESA: GABRIELA DANTAS CARVALHO

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: GABRIELA DANTAS CARVALHO
DATA: 27/07/2020
HORA: 15:00
LOCAL: NPPM/CCS/UFPI
TÍTULO: Ação citotóxica, hipotensora e anti-hipertensiva do sesquiterpeno farnesol: Abordagem farmacológica e modelo in sílico por docagem molecular
PALAVRAS-CHAVES: farnesol; ciclodextrina; hipotensão; anti-hipertensivo.
PÁGINAS: 232
GRANDE ÁREA: Ciências Biológicas
ÁREA: Farmacologia
SUBÁREA: Farmacologia Cardiorenal
RESUMO:

O farnesol, sesquiterpeno tipo alcool, possui ação em processos inflamatórios, antioxidantes e é um potente indutor apoptótico, porém ainda pouco explorado e sem aplicabilidade sobre a hipertensão arterial sistêmica. A baixa solubilidade em água dos terpenos é um fator limitante a sua aplicação na terapêutica. Assim, as formulações farmacêuticas têm alterado o conceito atual de medicamento e a inserção das ciclodextrinas podem reduzir a volatilidade, toxicidade e aumentar a solubilidade em água. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos citotóxico e cardiovascular do farnesol e farnesol complexado com b-CD (f/b-CD) em ratos normotensos e hipertensos (modelo 2R-1C e SHR) e propor uma formulação para o farnesol por modelagem molecular. Inicialmente, realizou-se o teste (MTT) em macrófagos murinos para delinear a possível citotoxicidade e observou-se que o farnesol reduziu a viabilidade celular apenas nas maiores concentrações (400 e 800 µg/mL). Na avaliação dos parâmetros hemodinâmicos foram usados ratos normotensos e hipertensos (CEUA nº 549/2019) que receberam doses do farnesol (6; 12,5; 25 mg/kg) por via venosa e (100mg/kg ou 200mg/kg) do farnesol ou do (f/b-CD) para apresentação oral. No protocolo para aferição da pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC), o farnesol promoveu efeito hipotensor e taquicárdico que foi atenuado pelo L-NAME (20mg/kg). Com a administração oral do farnesol percebeu-se uma redução da PA em 240 min, sem alteração da FC, enquanto o complexo (f/b-CD) não alterou de maneira significativa o basal da PA no mesmo tempo de observação. No modelo de hipertensão 2R-1C o farnesol endovenoso promoveu atividade anti-hipertensiva, seguido e bradicardia. Observou-se ainda que ocorreu uma resposta bifásica (hipertensiva) em todas doses. Este efeito foi atenuado na presença de atropina, sugerindo participação dos receptores muscarínicos. Na administração oral do farnesol e do complexo f/b-CD observou uma redução da PA com duração de 200 minutos. Outra constatação foi que a administração oral do farnesol e do f/b-CD promoveram aumento da excreção de eletrólitos (N⁺ e K⁺), sugerindo atividade diurética. Em ratos espontaneamente hipertensivos (SHR) o farnesol (venoso) apresentou atividade anti-hipertensiva, seguido de resposta bradicardia, que foi abolida na presença de hexametônio (20 mg/kg i.v.), sugerindo participação ganglionar parassimpática. Em estudo com ratos SHR, observou-se que a administração oral aguda do farnesol reduziu a PA, sem alteração da FC. Este perfil de resposta não foi observado após administração do f/b-CD na mesma dose e no mesmo tempo de observação. Já em tratamento contínuo com farnesol por 7 e 14 dias, observou-se uma ação anti-hipertensiva sem alteração da FC. Não foi percebido diferença de resposta em função dos dias de tratamento e não houve diferença na quantificação dos parâmetros bioquímicos (ALT/TGP AST/TGO, creatinina e ureia) dos animais. Nos estudos in silico por docagem molecular (GaussView, Pre-ADMET®, SwissADME®, GUSAR®, CHIMERA, Autodock, CHIMERA e Ligplot). Na simulação computacional o farnesol apresentou ligações com a g-ciclodextrina demonstrando uma formação de um complexo (γ-CD). Também por docagem molecular o farnesol foi possível observar que o farnesol apresenta afinidade com a enzima ECA, justifcando sua ação antihipertensiva. Assim, concluímos que o farnesol demonstra uma moderada citotoxicidade em macrófagos murinos. E em ratos normotensos e hipertensos (2R-1C e SHR) o farnesol livre e f/b-CD foi capaz de reduzir a PA de maneira significativa, desencadeando efeito hipotensor e anti-hipertensivo por diferentes vias farmacológicas, provavelmente ação sobre receptores muscarinicos, atividade diurética (2R-1C) e ganglionares (SHR). Conclui-se ainda que o farnesol pode atuar sobre a enzima ECA segundo docagem molecular e em análise in sílico do farnesol demonstrou compatibilidade fisico-quimica para formação de complexo com γ-ciclodextrina.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 2617696 - ALDEIDIA PEREIRA DE OLIVEIRA
Externo à Instituição - ANY CAROLINA CARDOSO GUIMARÃES VASCONCELOS - IESVAP
Externo ao Programa - 2339084 - JOAO PAULO JACOB SABINO
Interno - 423551 - RITA DE CASSIA MENESES OLIVEIRA
Externo ao Programa - 1549302 - SIDNEY GONCALO DE LIMA