A esquistossomose é considerada um problema de saúde pública no mundo. Atualmente o praziquantel é a única droga utilizada no tratamento desta patologia e este medicamento vem apresentando resistência devido ao seu uso extensivo. Combinação entre drogas é uma estratégia importante para o tratamento de várias infecções, aumentando a eficácia, diminuindo a resistência e a toxicidade. Este estudo avaliou a atividade in vitro da interação entre o alcaloide epiisopiloturina, a amida piplartina e a droga de referência praziquantel contra vermes machos adultos de Schistosoma mansoni com 49 dias de idade. Foram calculados os valores de LC50 e LC100 para o alcaloide epiisopiloturina, amida piplartina e praziquantel contra o parasita S. mansoni. Combinações entre epiisopiloturina/praziquantel; piplartina/praziquantel; epiisopiloturina/piplartina mostraram atividade sinérgica e de adição contra vermes adultos do parasita Schistosoma mansoni com índice de combinação (IC) a partir de 0,42. Foram observadas alterações tegumentares com estas combinações com a utilização do microscópio confocal a laser. O sinergismo entre estes farmoquímicos e o praziquantel na atividade in vitro contra o parasita S.mansoni apresentou melhor resultado do que utilizadas isoladamente. A interação entre epiisopiloturina/piplartina diminuiu a toxicidade em células de mamíferos do tipo VERO MDCK e L929. Estes são os primeiros estudos de sinergismo entre epiisopiloturina, piplartina e praziquantel contra S. mansoni, com isto estudos in vivo são necessários para verificar o mecanismo de ação da atividade esquistossomicida resultante destas interações.