Neste estudo está descrito pela primeira vez a composição química e a avaliação citotóxica do extrato e das frações das folhas de Lantana caatingensis,uma planta nativa e endêmica do Nordeste brasileiro. A desreplicação do extrato e frações, foi realizada por GC-MS, para as frações hexânica (FHexLC) e diclorometano (FDCMLC) e por LC-ESI-qTOF-MS/MS, para o extrato (EHALC) e as frações acetato de etila (FAcOEtLC) e metanólica (FMeOHLC). A viabilidade celular foi realizada através do ensaio de MTT frente as linhagens saudáveis de fibroblastos e queratinócitos (HACAT) humanos e frente a linhagem tumoral de carcinoma não melanoma (A431). Através da desreplicação, observou-se nas frações apolares e de média polaridade a presença de hidrocarbonetos, ácidos graxos, esteroides e triterpenoides, sendo o esqualeno e fitol os compostos majoritários das FHexLC e FDCMLC, respectivamente. No extrato e nas frações FAcOEtLC e FMeOHLC, foram identificadas flavonas C-glicosiladas derivadas da apigenina, feniletanoides glicosilados e aglicona de flavonoides. O ensaio de MTT revelou alta toxicidade do extrato frente a linhagem de fibroblastos e HACAT (IC50 de 6,65 μg mL-1 e 6,62 μg mL-1, respectivamente ) e dentre as frações testadas a FAcOEtLC apresentou IC50 de 4,27 μg mL-1 frente a HACAT, frente a linhagem tumoral a FDCMLC mostrou IC50 de 26,40 μg mL-1. O crescimento inibitório do extrato e frações variaram de 86 a 96% frente a linhagem tumoral testada. A partir do ensaio, observou a alta toxicidade da espécie estudada, podendo ser uma forte candidata na realização de novos ensaios frente a parasitas e/ou outras linhagens tumorais.